Лучи надежды (artur_t1) wrote,
Лучи надежды
artur_t1

Category:

Фаза медового месяца - что мы знаем о факторах, которые могут модулировать ремиссию при СД1 типа.



Перевод (статья в доработке) научной работы опубликованной в журнале "Pediatr Endocrino Diabetes Metab" в 2016 году.
https://www.termedia.pl/Czasopismo/-138/pdf-36593-1?filename=a_36593.pdf

Введение

Сахарный диабет 1 типа (СД1) - это аутоиммунное заболевание, вызванное прогрессирующим разрушением β-клеток поджелудочной железы, приводящим к инсулинопении (абсолютная инсулиновая недостаточность). Первые симптомы обычно появляются через несколько лет после начала деструктивного процесса. Хорошо известно, что некоторым пациентам с СД1, часто вскоре после начала лечения, могут потребоваться меньшие дозы инсулина. Этот период характеризуется частичным восстановлением β-клеток с улучшенной секрецией инсулина, а также улучшенной чувствительностью к инсулину. Это явление обычно называют ремиссией или фазой медового месяца. В подавляющем большинстве случаев ремиссия бывает частичной, но в очень редких случаях (0-3,2%) может наступить полная ремиссия. В то время как все согласны с проявлением периода медового месяца, критерии определения этой ремиссии различны и будут подробно описаны далее. Недавние исследования показали, что соответствующее лечение и последующее наблюдение во время медового месяца потенциально могут позволить продлить этот период на годы или даже навсегда прекратить его разрушение оставшихся β-клеток, следовательно, обосновано и возобновление интереса к этому этапу СД1.

Цель этой статьи состоит в том, чтобы дать актуальную информацию о последние работы, касающиеся ремиссии ("медового месяца").

Определение

Фаза медового месяца - это период, который может наступить вскоре после начала лечения инсулином, когда у пациента временно улучшается выработка собственного инсулина. Однако показатели, позволяющие точно определить, когда пациент вступает в ремиссию, различны. Действительно, в то время как чаще всего упоминается снижение потребности в инсулине <0,5 ЕД / кг массы тела, также поднимаются и другие клинические параметры (например, HbA1c<7% или рН крови).

В клинической практике, для определения фазы ремиссии ("медового месяца") чаще всего используются ниже представленные критерии:
• инсулин <0.5 ЕД/кг массы тела в сутки и HbA1c < 7%“ по текущим клиническим рекомендациям Международного общества по детской и подростковой диабета (ISPAD);
• нормальные значения гликемии в 24-часовой профиле вместе с ежедневным применением инсулина <0,3 ЕД/кг массы тела/ 24 часа и С-пептида в концентрации > 0,5 нг/мл по данным последних национальных клинических рекомендациях, опубликованных по  диабета в Польше.

В тоже время время Мортенсен и др. определили частичную ремиссию (ПР) как скорректированную дозу инсулина А1С (IDAA1c) ≤9%. В начуной работе представлена следующая формула расчета: IDAA1c = A1c ( % ) + (4 х доза инсулина (ЕД/кг/сут)). Авторы приходят к выводу, что эта простая формула может быть очень полезна в повседневной клинике, так как она может предложить очень быструю оценку прогрессирования заболевания.

Сроки и продолжительность
Существует множество исследований, анализирующих сроки медового месяца и пытающихся ответить на два вопроса: когда начинается ли фаза и как долго она длится ? В среднем эта фаза обычно проявляется примерно через 3 месяца после начала инсулинотерапии. После этого частота ремиссии снижается с увеличением продолжительности терапии: через 6 месяцев она составляет 0-20%, а через 12 месяцев-только 0-10%. Длительность частичной ремиссии колеблется в широких пределах-от 1 месяца до 13 лет, в среднем 9,2 месяца.

В Европейском многоцентровом исследовании, проведенном в 2004 году у 189 пациентов, продолжительность ремиссии составила 9,6 месяца (1,9– 32,9 месяца по данным разных клиник). Наибольшая медианная продолжительность наблюдалась в Турции (26,9 месяца) и Германии (11,0 месяца). Что касается показателей ремиссии, то самый высокий показатель наблюдался в Польше – 90%. Наконец, в некоторых странах (например, в Чехии, Италии, Румынии, Швеции и др.) ремиссия в исследуемых группах вообще не наступала. Пока авторы не смогли внятно объяснить причиной таких различий они предположили, что генетический фон, различия в генотипе HLA или частота коррекции инсулинотерапии могут влиять на частоту и продолжительность ремиссии.

Факторы, влияющие на ремиссию
Были проанализированы различные клинические и метаболические факторы, чтобы оценить, влияют ли они на частоту ремиссии и продолжительность медового месяца. Хотя эти факторы могут быть весьма разнообразными, в рассмотренных исследованиях были выдвинуты следующие параметры, которые можно разделить на две группы: неизменяемые и модифицируемые. В не модифицируемой группе мы имеем: пол, возраст пациента, уровень гемоглобина А1С на момент постановки диагноза, степень метаболической декомпенсации (ДКА) на момент постановки диагноза, уровень С-пептида, наличие аутоантитела и, в модифицируемой группе: никотинамид, IFNy, IL-10, IL1-R1, раннее введение инсулиновой помповой терапии, диета и уровень гемоглобина A1c во время заболевания. Однако степень их влияния все еще остается предметом обсуждения. Кроме того, исследуются новые потенциальные факторы. В последующих параграфах будут рассмотрены различные факторы и освещены текущие результаты и их потенциал для влияния на ремиссию.

Пол и возраст

Удивительно, но существуют различные мнения о возможном влияние пола. На самом деле, хотя немецкое исследование, проведенное в 2007 году, показало, что пациенты мужского пола с меньшей вероятностью вступают в ремиссию, это утверждение не было подтверждено другими исследованиями, проведенными в Кувейте и США. Установлено, что период ремиссии у девочек короче, чем у мальчиков. Что касается влияния возраста, то юноши до наступления половой зрелости имеют самую короткую ремиссию по сравнению с юношами-подростками, у которых самый длительный медовый месяц среди всех.

Фаза ремиссии касается только части населения с ТД1М, особенно взрослых. На самом деле, даже несмотря на то, что влияние возраста кажется спорным, различные исследования показали, что частота ремиссии была выше у пациентов выше 15 лет или после полового созревания. Это можно объяснить тем, что в детской популяции процесс разрушения β-клеток протекает быстрее. Кроме того, возраст начала заболевания, по-видимому, является параметром, влияющим на ремиссию. Действительно, фаза медового месяца встречается чаще с увеличением возраста в начале заболевания. HbA1c уровень HbA1c можно рассматривать как жизнеспособную меру чтобы предсказать, войдет ли пациент в частичную ремиссию.

Действительно, низкий исходный уровень HbA1c и доза инсулина, по-видимому, предсказывают более высокую вероятность вступления в частичную ремиссию. Это было подтверждено исследованием, в котором группа девочек, вошедших в ремиссию, имела более низкий уровень HbA1c, чем те, кто не вошел в стадию ремиссии. Аналогичная зависимость не наблюдалась у мальчиков. Однако никакой связи между уровнями HbA1c при постановке диагноза и длительностью частичной ремиссии описано не было. Тем не менее, авторы заметили связь между более низкими значениями HbA1c во время частичной ремиссии и ее длительностью даже через 18 месяцев после окончания частичной ремиссии. Также в другом исследовании не было обнаружено связи между длительностью ремиссии и исходным уровнем HbA1c (0,73±0,77 года для пациентов с HbA1c <11,2% и 077±0,78 года для пациентов с HbA1c >11,2%). Было доказано, что только у самых маленьких детей в возрасте 0-4 лет HbA1c отрицательно коррелирует с длительностью частичной ремиссии.


Диабетический кетоацидоз (ДКА)

Диабетический кетоацидоз (ДКА) - это острое осложнение, которое может касаться людей, пострадавших от Т1ДМ. Он определяется несколькими параметрами: уровень глюкозы в крови >250 мг/дл., артериальная кровь> рН <7,37, положительные кетоны мочи, положительные кетоны сыворотки крови и повышенный анионный разрыв метаболического ацидоза.

Особенно это касается двух групп детей: младше 2 лет и старше 10 лет (<2 лет: 53,3%, 2-10 лет: 16,9%, >10 лет: 33,3%). При постановке диагноза сахарного диабета, если у пациента наблюдается выраженный кетоацидоз, он, по-видимому, негативно влияет на начало и продолжительность ремиссии (49,5% пациентов без ДКА имели частичную ремиссию по сравнению только с 18,3% пациентов с ДКА). Этот факт согласуется с другими исследованиями из США и Кувейта, которые также обозначили эту корреляцию. Более того, в национальных лонгитюдных данных, в которых было проанализировано 6123 педиатрических пациента в возрасте до 18 лет, пациенты с ДКА имели более длительный период ремиссии, но разница не была существенной по сравнению с детьми без ДКА.

С-пептид

Существует взаимосвязь между уровнем С-пептида и фаза ремиссии. Уровень С-пептида имеет тенденцию повышаться во время клинической ремиссии, а затем снижаться вскоре после рецидива. Предлагаемое объяснение может заключаться в том, что процесс регенерации β-клеток начинается снова. Известно, что у детей младшего возраста уровень С-пептида ниже, и, вероятно, поэтому у них меньше шансов войти в частичную ремиссию, чем у пожилых пациентов (>10 лет). Уровень С-пептида в сыворотке крови у детей младшего возраста продолжает снижаться и остается значительно ниже после постановки диагноза.
У детей старшего возраста уровень С-пептида в сыворотке крови существенно повышается в течение первых 6 месяцев после постановки диагноза. Исследования показали, что пациенты, поступающие в ПР, имели более высокий уровень С-пептида при постановке диагноза, и этот эффект был более выражен у пожилых (>10 лет) пациентов.
Однако в одном из исследований начальные уровни С-пептида не были достоверно связаны с более высокой вероятностью пр. Хотя этот 9-летний лонгитюдный анализ показал, что на каждый 1 пмоль/мл увеличения исходного стимулированного С-пептида было связано 1% - ное снижение HbA1c .

Исследование антител.

Проведенное в 2014 году в Бельгии попыталось выявить влияние антител на ремиссию. В ходе этого исследования было установлено, что титры  антител анти–GAD65 или анти-IA2 на момент постановки диагноза не оказывали существенного влияния. Однако продолжительность частичной ремиссии была короче (85,8 дня) у пациентов с 2 положительными аутоантителами на момент постановки диагноза по сравнению с пациентами только с 1 положительным аутоантителом (198,0 дня). Кроме того, недавние многоцентровые исследования показали, что пациенты с 2 анти-островковыми антителами (69,7%) по сравнению с детьми с одним аутоантителом (14,5%) имеют больший шанс развития сахарного диабета 1 типа в течение 10 лет наблюдения, и прогрессирование заболевания было более быстрым у детей с большим количеством антител к бета-клеткам. Риск для пациентов без островковых антител составлял 0,4%.

Никотинамид

Никотинамид (NA) - это витамин группы В, который можно использовать вместе с инсулином для лечения детей, страдающих СД1. Как показали исследования, проведенные медицинским комплексом Салмания в Бахрейне, он также может быть использован для продления периода медового месяца за счет сохранения и улучшения функции β-клеток. Авторы показали, что всасывание низких доз 1-2 мг/кг NA, введенных один раз в сутки, до максимальной дозы 50 мг/сут положительно увеличивало продолжительность медового месяца до 24 месяцев. Для достижения эффективных результатов было предложено вводить витамин В течение первых 24 часов после постановки диагноза.
Однако это исследование следует рассматривать с осторожностью. Действительно, эксперимент проводился на очень ограниченной группе пациентов (для анализа было рассмотрено только 69 пациентов – 32 пациента, принимавших NA против 37 в качестве контрольной группы). Насколько нам известно, это единственное исследование, которое подчеркивает преимущества NA для лечения СД1. IFNγ, IL-10, IL1-R1 выводы Университета Генриха Гейне в Дюссельдорфе,
В Германии выявлена корреляция между уровнем цитокинов в крови и наличием пр. Они сообщили, что там был значительно более низкий титр IFNy (7.9± 1.1 пг/мл), IL-10 (<2пг/мл) и IL1-R1 (медиана 88.6 пг/мл) для СД1, исследованы в течение 3-7 дней после постановки диагноза и 3-4 месяца позже, во время частичной ремиссии период, по сравнению с "неремиссионным" периодом. Исследование, проведенное у пациентов с впервые диагностированным СД1 выявило более низкие концентрации IFNy у пациентов с впервые диагностированным СД1 которые вошли в ремиссию, по сравнению с теми, которые не вошли в медовый месяц, и он не изменился ни в одной из этих групп в течение этого времени.
Было замечено, что эти иммунные параметры не были связаны друг с другом и оставались постоянными в течение всего исследования. Однако анализ был проведен на небольшой группе пациентов (48 пациентов с впервые диагностированным и 55 здоровых пациентов контрольной группы), и это открытие должно быть дополнительно проанализировано, чтобы доказать его эффективность. В настоящее время исследуется цитокин IL-10. Другим исследованным цитокином является IL1-R1, который является естественным антагонистом IL1-1B: IL1-1B индуцирует запрограммированную гибель β-клеток, тогда как IL1-R1 связан с сохранением емкости β-клеток. Основываясь на этих данных на недавнем наборе СД1 и через 1, 6 и 12 месяцев после постановки диагноза, авторы предполагают, что введение IL1-R1 (anakinra) может быть полезно при лечении СД1 и должно быть дополнительно исследовано.

Раннее начало лечения инсулином

Данные из Италии за 2014 год свидетельствуют о том, что раннее начало лечения инсулином при интенсивной инсулинотерапии в этом случае помповая терапия у детей и подростков с СД 1 приводит к более низким и постоянным значениям HbA1c, что в конечном итоге может продлить фазу медового месяца. К сожалению, эта гипотеза не была разработана из-за отсутствия необходимых данных (уровень С-пептида во время наблюдения).
В Европейском многоцентровом рандомизированном исследовании, изучавшем сенсорно-дополненную помповую терапию на группе из 154 пациентов в течение первого года СД1, где 62 пациента использовали сенсорно-дополненную помповую терапию, они заметили, что пациенты с частым использованием сенсоров (≥ 1 датчика в неделю) имели значительно более низкие потери С-пептида. Кроме того, потеря функции β-клеток была ниже по сравнению с группой без или с низким использованием сенсоров. На основании этих данных можно предположить, что интенсивная инсулинотерапия, направленная на достижение нормогликемии, с меньшей вариабельность гликемии и меньшее количество эпизодов гипогликемии (как и терапия с использованием непрерывного мониторинга глюкозы – CGM) могут быть связаны с "медовым месяцем". Кроме того, данные свидетельствуют о том, что значительно более длительная фаза ремиссии может быть получена при первичном внутривенном введении инсулина – при постановке диагноза, после госпитализации ребенка в стационар. Такое лечение должно рассматриваться как стандартная медицинская процедура для всех детей с впервые диагностированным сахарным диабетом.

Диета с низким соотношением незаменимых жирных кислот n-6/n-3

Диета может быть еще одним параметром, который следует рассматривать как показано в исследовании, проведенном Университетом Симане в Японии (2010) на мышах, не страдающих ожирением. Исследователи обнаружили что диета с низким соотношением жиров n-6/n-3, по-видимому, продлевает медовый месяц, если начать ее сразу после начала СД1. Проявление низкого соотношения характеризовалось сохранением β-клеток. Это открытие еще не было проверено на людях. Поскольку эти диеты в отношении развития СД1 или фазы ремиссии никогда не экспериментировались на детях и не включены ни в какие официальные рекомендации, результаты этого исследования должны рассматриваться с осторожностью. Все исследования, касающиеся N-3 жирных кислот, были вдохновлены тем фактом, что в Японии, по сравнению с европейскими странами и США, в среднем люди едят больше рыбы, богатой n-3. Более того, в Японии наблюдается значительно более низкая заболеваемость СД1 (от 1 до 3/100 000 в год), чем в Северной Европе или США (от 8 до 17/100 00).

Различия между странами

Интересно отметить, что частота ремиссии в разных странах различна. Например, было отмечено, что две трети детей и подростков с СД1 в Германии имели частичную ремиссию, тогда как в США этот показатель составлял 42%. Этот факт может быть обусловлен различиями в рекомендациях по лечению в различных странах.
В Германии, как и в Польше, рекомендации носят гораздо более ограничительный характер, чем в США. Целевой уровень HbA1c в Польше для педиатрических пациентов составляет ≤ 6,5%. Почти 100% польских и немецких детей проходят стационарное лечение на момент постановки диагноза, и с момента постановки диагноза диабета большинство из них получают внутривенную интенсивную инсулинотерапию. Кроме того, большинство детей с СД 1 типа, после периода обучения, находятся на инсулиновой помповой терапии. Такие процедуры не находят широкого применения в других странах, даже в России. те, у кого высокая заболеваемость СД1 типа и хорошо развита медицинская помощь. Если вышеупомянутые наблюдения могут быть подтверждены в будущих исследованиях, возможно, следует рекомендовать более интенсивное лечение ЦГМ с начала СД1 и диету, богатую N-3faty кислотами, при условии, что риск острых осложнений в виде гипогликемии не повышается.

Выводы

Фаза медового месяца-это увлекательный предмет, подвергающийся активному исследованию с различными, иногда противоречивыми результатами. Несмотря на то, что некоторые результаты кажутся многообещающими для будущего пациентов, страдающих СД1, в настоящее время все еще нет достаточных знаний и полного понимания по этому вопросу, чтобы надеяться на постоянную ремиссию. Действительно, в настоящее время не существует универсально рекомендуемого средства, которое могло бы положительно повлиять на частоту или сроки ремиссии.

Комментарии на правах автора: Всё самое интересное из данной статьи я прокомментировал  в по данной ссылке -
vk.com/@luchinadegdi-2

Если вам понравилась статья, автор будет благодарен за поддержку блога "Лучи надежды" репостом или любой суммой мотивирующей к тому, чтобы следующий интересный материал вышел как можно раньше. Перевод можно сделать на карту или номер телефона.</span>

Больше разной, полезной информации можно почитать/получить/обсудить в группе "Лучи надежды" в социальной сети ВК. Присоединяетесь, подписывайтесь на уведомления, чтобы не пропустить интересное.

Читайте самое интересное в блоге. Ссылки на статьи расположены ниже.

Tags: важное, диабет 1 типа, клинические исследования, хорошие новости
Subscribe

Featured Posts from This Journal

  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments